血友病（Hemophilia），之所以易出血且难止血，是因为基因突变导致血液中缺乏凝血因子，从而导致凝血障碍。血友病可分为三种类型：血友病A型、血友病B型和血友病C型，病因分别为凝血因子Ⅷ、Ⅸ或Ⅺ的缺乏，前两者为伴X染色体隐性遗传病，后者为常染色体不完全隐性遗传。血友病中A型血友病最为常见，约85%血友病患者为A型，B型次之，C型较为罕见。

血友病患者由于极易出血且极难凝血，因此通常被长期限制活动，不能正常上学、外出游玩等，甚至于部分血友病重症患者需长期卧床，生活质量极其糟糕。

作为一种基因突变导致的遗传疾病，基因治疗几乎是血友病唯一有效的治疗方法。由于血友病A型占血友病的绝大多数，因此相关研究也都集中在通过基因疗法将凝血因子Ⅷ安全递送到患者细胞中。

2022年3月17日，BioMarin Pharmaceutical 开发的治疗成人严重血友病A型的 AAV 基因疗法 Valoctocogene Roxaparvovec 的3期临床试验结果在《新英格兰医学杂志》（NEJM）正式发布。

该AAV基因疗法通过腺相关病毒5型（AAV）递送人凝血因子Ⅷ的的cDNA，注射剂量为6×10E13vg/kg，这一剂量是根据2期临床实验数据确定的。

这项3期临床试验，共有134名血友病A型成年病人参与，也是世界上规模最大的血友病基因治疗临床试验，患者在治疗后至少随访一年时间（平均随访时间71.6周）。

结果显示，80%的患者在治疗后第五周开始无出血事件发生，单次注射治疗后，患者年化出血次数从基线时的平均4.8次（中位数为2.8次），下降到了年平均0.8次（中位数为0.0次），下降率为83.8%。

该治疗还非常显著地降低了患者的年化凝血因子VIII输注率，从基线时的年平均输注135.9次（中位数为128.6次），下降到了年平均2.0次（中位数为0.0次），下降率为98.6%。

在随访期间，患者体内的凝血因子Ⅷ活性保持了长期的相对稳定。

所有134名患者都至少经历了一次不良事件。有22人（16.4%）报告了严重不良事件，115人（85.8%）出现丙氨酸氨基转移酶水平升高。其他最常见的不良事件是头痛 （38.1%）、恶心（37.3%）和天冬氨酸转氨酶水平升高（35.1%），所有患者均未出现凝血因子Ⅷ抑制剂或血栓形成。

这项3期临床试验数据表明，在严重血友病A型患者中，Valoctocogene Roxaparvovec疗法能够显著恢复患者体内的凝血因子Ⅷ的产生并保持长期稳定，显著减少了患者出血和频繁的凝血因子Ⅷ输注治疗。

除了 BioMarin 外，其他公司也在血友病基因治疗临床试验中取得了不错的进展。

罗氏子公司 Spark Therapeutics 的治疗血友病A型的AAV基因疗法也取得了不错的效果。

2021年11月，罗氏子公司 Spark Therapeutics 的治疗血友病A型的 AAV 基因疗法的1/2期临床试验结果在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发布。

临床试验结果显示，18名接受治疗血友病A型患者的年化出血事件降低了91.5%，年化凝血因子Ⅷ注射次数减少了96.4%。

而在2022年7月21日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了来自伦敦大学学院、皇家自由医院和 Freeline Therapeutics 公司的一项 AAV 基因治疗血友病B型的1-2期临床试验论文。

这项1-2期临床试验显示，FLT180a 疗法的一次性注射治疗的10名血友病B型患者中，有9名患者的肝脏中能够持续产生凝血因子Ⅸ蛋白（FⅨ），它们无需再进行注射重组蛋白的替代治疗。

论文链接：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2113708?query=featured_home

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2104205?query=featured_home

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2119913