Osimertinib(奥希替尼)的商业化合成
发布时间:2024-08-09 08:49:00Osimertinib(奥希替尼)是一种口服第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI),由阿斯利康(AstraZeneca)开发,用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。2015年11月,美国FDA批准Osimertinib用于转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC患者的治疗。Osimertinib是美国FDA有史以来上市最快的抗癌药,从临床到上市仅用了2年。2017年3月,Osimertinib获得国家食品药品监督管理局批准,用于二线治疗EGFR T790M突变的非小细胞肺癌患者。
Osimertinib
1421373-65-0
| Osimertinib(奥希替尼)其中一条合成路线如下:
01、合成中间体1(intermediate 1)
02、合成中间体2(intermediate 2)
03、合成Osimertinib
| 合成补充说明:
A:硝化反应。产物为浅褐色固体,收率94%。
B:加成反应。用25% NaOH溶液调节至pH > 12,所得固体过滤、洗涤、干燥,产物为淡黄色固体,收率86%。
C:取代反应。反应混合物减压浓缩,产物为深棕色油,直接用于下一步。
D:甲基化反应。产物为灰白色固体,收率87%,直接用于下一步。
E:缩合反应。用正己烷洗涤过滤收集固体,50℃干燥,产物为(61.0 g, 89%)的淡黄色固体, 收率89%。
F:生成嘧啶环。产物为淡黄色固体,收率71%。
G:催化加氢反应。庚烷洗涤,50℃干燥3h,产物为浅棕色固体,收率89%。
H:酰胺化反应。得到Osimertinib(奥希替尼)为灰白色固体,收率79%。
Ref. 10.1002/jhet
| 合成物料清单如下:
分子砌块及中间体
合成试剂及催化剂
溶剂
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